本文引用自：

[1]張帆,董武軍,史敬芬,張耀.非無菌水性基質(zhì)藥品中洋蔥伯克霍爾德菌群控制的一般考慮[J].藥物評(píng)價(jià)研究,2022,45(07):1261-1265.

2021 年11 月國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心發(fā)布的《化學(xué)藥品創(chuàng)新藥上市申請(qǐng)前會(huì)議藥學(xué)共性問題相關(guān)技術(shù)要求》明確要求對(duì)于吸入、口服、黏膜、皮膚和鼻腔給藥的水溶液非無菌制劑，一般應(yīng)參照相關(guān)技術(shù)要求對(duì)洋蔥伯克霍爾德菌進(jìn)行研究，并制定相應(yīng)的控制策略。

水分活度（water activity，aw）是產(chǎn)品中水分的能量狀態(tài)的表征，可作為微生物風(fēng)險(xiǎn)控制的關(guān)鍵參數(shù)，比水分含量更有意義。2018年USP增加了關(guān)于 水分活度的通則<922>water activity，用于指導(dǎo) 水分活度值的測(cè)定和應(yīng)用。水分活度指在相同溫度下，產(chǎn)品中的水蒸氣壓與純水蒸氣壓之比，數(shù)值介于0～1。

水分活度可用于快速有效評(píng)估微生物的繁殖能力，在高水分活度值條件下，微生物生長(zhǎng)良好；在低水分活度值條件下，微生物生長(zhǎng)則受到抑制，微生物低于低最生長(zhǎng)水分活度值將不能繁殖。 USP Application of water activity determination to nonsterile pharmaceutical products 對(duì)水分活度在非無菌藥品中微生物控制的應(yīng)用提供了指導(dǎo)，收載了微生物生長(zhǎng)需要的水分活度參考值。

革蘭陰性菌如銅綠假單胞菌、大腸埃希菌和沙門氏菌在aw＜0.91的產(chǎn)品中不易增殖，而革蘭陽(yáng)性菌如金黃色葡萄球菌等在aw＜0.86時(shí)不易增殖，黑曲霉在aw＜0.77時(shí)不易增殖，aw＜0.60時(shí)所有微生物均不會(huì)增值。

文獻(xiàn)報(bào)道洋蔥伯克霍爾德菌群生長(zhǎng)所需低最的水分活度為0.95，不同劑型和處方中洋蔥伯克霍爾德菌群低最生長(zhǎng)水分活度值略有差異，研究報(bào)道某凝膠劑中洋蔥伯克霍爾德菌群低最生長(zhǎng)水分活度值為0.97，與洋蔥伯克霍爾德菌群生長(zhǎng)所需低最水分活度值接近，表明該凝膠劑中的洋蔥伯克霍爾德菌群有進(jìn)一步繁殖的可能。

另有研究報(bào)道在以氯化鈉為調(diào)節(jié)介質(zhì)的液體制劑中洋蔥伯克霍爾德菌群生長(zhǎng)所需的低最水分活度值約為0.98，同時(shí)還發(fā)現(xiàn)水分活度值與洋蔥伯克霍爾德菌群生長(zhǎng)速率密切相關(guān)，洋蔥伯克霍爾德菌群在高水分活度值的液體制劑中生長(zhǎng)良好，而在低水分活度值的液體制劑中洋蔥伯克霍爾德菌群的生長(zhǎng)則受到抑制。

因此，在非無菌水性基質(zhì)藥品早期處方開發(fā)和篩選階段，可結(jié)合水分活度值考察不同處方組成與水分活度的相關(guān)性，并通過調(diào)整可影響水分活度值的介質(zhì)（氯化鈉、葡萄糖、乙醇、丙醇、甘油）濃度，優(yōu)化制劑水分活度值以降低洋蔥伯克霍爾德菌群潛在的繁殖風(fēng)險(xiǎn)。